Proteinas, ¿Mas desorden dentro del orden?

El asunto siempre había sido de la misma manera: Las proteínas estaban formadas a partir de una secuencia de aminoácidos que al interactuar entre ellos se unian, enrollaban, pegaban, etc. Hasta lograr una estructura final (tridimensional) la cual está asociada a una función en particular. Por esto, si el dogma dicta que las proteinas necesitan de una estructura definida para funcionar, entonces ¿Por qué tantas de ellas viven en un estado de desorden?


Despues del agua, el mayor componente de una celula son proteínas. Y hay muchas proteínas cada una con una función en particular: Pueden servir de apoyo, de soporte, de mensajero, intermediarios, protección, etc. Y dentro de éstos grupos existe la clase de proteínas más conocidas: Las enzimas.

Las enzimas son basicamente las proteínas que hacen la mayor parte del trabajo de mantenernos vivos. Catalizan reacciones químicas que nos permiten tener energía, sudar, pensar, sentir hambre o frío, etc. Por tanto desde hace muchos años que son objeto de estudio por parte de los científicos, tanto por estructura cómo por los mecanismos que utilizan para realizar esas reacciones químicas.


Las enzimas pueden generar éstas reacciones químicas específicamente en el sitio activo de ella, un sector/espacio/lugar que toda enzima posee.



El elemento a ser transformado o sustrato, entra en contacto con el sitio activo de una enzima e intenta acoplarse a ella. Si este proceso es exitoso, la enzima desarrolla su función, en caso contrario ambos se desacoplan.

El problema planteado por el articulo/noticia que estoy revisando es justamente la revisión de nuevas formas de acoplarse entre el sustras y la Enzima que antes no se sospechaban. Y vamos a  partir explicando los que se conocían:

1. Modelo Llave-Cerradura: El primer modelo propuesto. Propone que el sustrato y la enzima tienen estructuras químcias rígidas, por lo que sólo el sustrato que se acople perfectamente al sitio activo, va a ser modificado por la enzima. De esa forma, este modelo se llamo Llave(Sustrato)-Cerradura(Enzima).










2.- Modelo de Encaje Inducido: Este modelo es el que comunmente se enseña en las escuelas. Plantea al sustrato con una estructura definida y la enzima con un sitio activo mas flexible. Entonces, cuando el sustrato entra en contacto con el sitio activo de la enzima, éste se reacomoda para ver si la interacción es óptima. Si éso sucede se lleva a cabo la transformación y en caso contrario, se desacoplan


Pues bien, el sitio activo es un lugar físico dentro de cada enzima, el cual está determinado por el plegamiento propio de la proteína. Una observación que años atrás generó la expresión “La función requiere de estructura”. Pero parece que eso tendrá que cambiar ya que se ha observado que el estado natural de muchas enzimas corresponde a estados no plegados, a estados naturalmente desordenados.

Luego de asistir a una charla sobre la calcineurina y observar cómo una zona de ella resultaba muy desordenada cómo para poder estudiarla, el Dr. Keith Dunker diseñó un programa bioinformático que junto a otros programas del mismo estilo, predicen que el 40% de todas las proteínas tienen un segmento ,de mas de 30 aminoácidos, altamente variable. Cabe señalar que el largo promedio de una proteína es de 350 aminoácidos, por ende vemos que el 10% de cada una de esas proteínas no tiene estructura definida.

Esos programas concluyeron también que el 25% de todas las proteínas estaban desordenadas de principio a fin. No habia ningún tipo de estructura definida en ellas. Pero con la ayuda de otras técnicas de estudio, como la Resonancia Magnética Nuclear (NMR) los científicos han determinado que ésta flexibilidad puede ayudar a una proteína a reconocer varios sustratos diferentes que deben pasar por una misma reacción química.

Y a pesar de que ésta idea todavía causa rechazo en parte de la comunidad científica, la evidencia comienza a apilarse. Inclusive para que hayan personas que pidan la reescritura del dogma estructura-función en proteínas.

Joel Janin, un biólogo estructural del Labratorio de Enzimología y Bioquímica Estructural del CNRS, Francia dice: “Todos aceptamos que haya flexibilidad. La Pregunta es ¿Cómo logras reconocimiento con flexibilidad?”. Vale decir, ¿Cómo abres la cerradura si sólo tienes un spaghetti flexible (cocido/blando)?
Esa respueta vino de la investigación de la proteína CREB (involucrada en la memoria y el aprendizaje) y a su interacción con el ADN y con su proteina compañera CBP: El spaghetti va a utilizar la cerradura como molde para adecuarse al sitio activo. Una suerte de encaje inducido al revés, dónde la interacción CREB-CBP esta dada por varias uniones que ocurren cooperativamente entre las regiones flexibles presentes en ambas proteínas.

Pero incluso tenemos un caso peor. Una proteína que no pareciera tener estructura conocida. Ésta proteina llamada Sic1 regula el ciclo celular al frenar la replicación del ADN. Esta proteína debe ser desechada para que la celula pueda dividirse, acción realizada por Cdc4.Un grupo de expertos determinó que se requieren de la unión de exactamente 6 grupos fosfato sobre Sic1 para que pueda interactuar con Cdc4. Y acá viene lo interesante: Cdc4 sólo tiene un lugar que puede unirse facilmente a un grupo fosfato y Sic1 se mantiene en estado desordenado incluso cuando se encuentra unida a Cdc4. Entonces, ¿Cómo Cdc4 es capaz de “contar” los fosfatos de Sic1 para decidir si debe mantenerla intacta o eliminarla? Nuevamente, utilizando NMR se percataron que Sic1 tiene muchas conformaciones diferentes, pero que se intenta mantener en un patrón común. Al parecer, los fosfatos de Sic1 se van alternando alrededor del sitio de Cdc4, como si éstos grupos estuviesen “bailando” alrededor del sitio de unión de Cdc4. Al final, mediante un programa computacional determinaron que la estructura de Sic1 lo que hace es intentar juntar los 6 fosfatos cerca del sitio de Cdc4 para crear un campo eléctrico alrededor lo suficientemente fuerte como para avisar que la celula debe dividirse y mandar a eliminar a Sic1.

Éste descubrimiento se vuelve sustancial en el caso de proteínas como p53, la proteína implicada con mayor frecuencia en alteraciones a la división celular, como el cáncer. Ésta proteína tiene una parte bien definida la que se une al ADN y dos zonas de alta flexibilidad, cuyo estudio podría dilucidar la gran cantidad de interacciones posibles en las que se ha visto relacionada y de esta manera poder entender mejor ésta enfermedad para la creación de estrategias de contrarrestarla.

Al parecer, además de las leyes del plegamiento de las proteínas que todavía no conocemos con exactitud, habrá que sumarle las leyes del no-plegamiento para poder entender cómo funciona nuestro organismo.

Chouard, T. (2011). Structural biology: Breaking the protein rules Nature, 471 (7337), 151-153 DOI: 10.1038/471151a